Sykdommer uten diagnose: nøkkelen er genetisk sekvensering og dens tolkning

For kroniske sykdommer uten diagnose, gjør genetisk sekvensering i et dedikert medisinsk nettverk diagnose i 35% av tilfellene. Men det går an å gå lenger.

Mange mennesker med sjeldne eller ukjente kroniske sykdommer forblir udiagnostiserte til tross for omfattende medisinske undersøkelser. I Frankrike, i beste tilfeller, når diagnostisk vandring for sjeldne sykdommer fire år før en alvorlig omsorg starter innen rammen av et referansesenter eller et kompetansesenter. Men noen sykdommer forblir uten diagnose ... fordi de ennå ikke er beskrevet og det ikke er noe referansesenter.

Et nettverk av ikke-diagnostiserte sykdommer nettverk (UDN) ble opprettet for noen år siden i USA av det amerikanske nasjonale helsebyrået (NIH) for å imøtekomme behovene til mennesker med sykdommer udiagnostisert, kjent eller ukjent.

En vellykket organisasjon

UDN er et nettverk av 12 sykehusavdelinger, to gensekvenseringssentre og et koordinasjonssenter, tilknyttet et prøvetakingslagersenter (Biobank), et genetisk sekvenseringsanalysesenter og et analysesenter for metabolomet. Hele strukturen er ledsaget av en nettportal for å fremme samarbeid med pasienter og leger. Målet med dette UDN-nettverket er å øke pasientenes tilgang til tverrfaglig kompetanse og å dra nytte av, for diagnostisering av deres sykdom, av de spesifikke fordelene ved samarbeidsnettverket, for eksempel en subspesialisert ekspertise. Diagnostisk evaluering blir gitt gratis til pasientene. Til dags dato har mer enn 3000 personer søkt, mer enn 1200 har blitt akseptert i prosessen, nesten 1000 er vurdert og 260 diagnostisert. En evaluering av funksjonen til dette UDN-nettverket og pasientoppfølging ble publisert i New England Journal of Medicine.

Konstant fremgang

Siden publiseringen av den første UDN-rapporten i 2012, har kostnadene for sekvensering av det menneskelige genom redusert betraktelig, og algoritmene for å analysere disse genetiske dataene har også blitt bedre. I mange akademiske medisinske sentre i USA er genomsekvensering nå rutinemessig i utforskningen av pasienter med sjeldne genetiske sykdommer, eller antas å være det.

Imidlertid forblir mange pasienter som har genomsekvensering til slutt udiagnostiserte og til og med hos personer som har en mulig diagnose, kliniske bekreftelsesdata fra molekylær diagnose, effekten av denne diagnosen på medisinsk behandling og utnyttelse av disse resultatene for å forstå sykdommen er begrenset. Laboratoriene som er involvert i disse sekvenseringene har ofte ikke tilgang til overvåkningsinformasjon. UDN-nettverket har også som mål å svare på denne mangelen, og det ønsker å stole på samarbeidet mellom sentre og publikum for å svare på det.

En diagnose i 35% av tilfellene

Evalueringen presentert i denne artikkelen gjelder personer uten diagnose adressert til UDN over en periode på 20 måneder (frem til mai 2017). Disse menneskene måtte bli diagnostisert med en udiagnostisert sykdom til tross for omfattende undersøkelser fra en spesialistlege.

Totalt 1519 pasienter (53% kvinner) ble henvist til UDN, hvorav 601 (40%) ble akseptert for evaluering. Blant dem som ble akseptert hadde 192 (32%) allerede fått eksomet sitt sekvensert (den delen av DNA som koder for proteiner).

Symptomer som ble klaget på var nevrologiske i 40% av tilfellene, muskel- og skjelettsykdom i 10% av tilfellene, immunologiske i 7% av tilfellene, gastrointestinal i 7% av tilfellene og revmatologisk i 6% av tilfellene.

Av de 382 pasientene som hadde en fullstendig evaluering av UDN (Clinical + Genetic Sequencing) -nettverket, hadde 132 en diagnose, som gir en diagnoserate på 35%. Men vi må huske at bare 15 diagnoser (11%) ble gjort på den eneste analysen av filen mens 98 (74%) ble oppnådd gjennom sekvensering av eksomet eller det komplette genomet.

Av diagnosene resulterte 21% i anbefalinger for behandlingsendringer, 37% for endringer i diagnostiske tester og 36% for spesifikk genetisk rådgivning. Endelig gjorde nettverket det mulig å definere 31 nye syndromer, ukjente til da.

Genetisk sekvensering er nøkkelen

Disse resultatene er spennende fordi de er pasienter som har lidd i mange år, som har blitt flerforsøket og sett av mange spesialister.

Når man analyserer resultatene fra UDN-nettverket, er den første leksjonen at for disse svært vanskelige pasientene, vil klinikkspertlegene bare stille 10% av diagnosene, og det er den genetiske sekvenseringen som tillater 90% av diagnosene. Sekvensering med høy gjennomstrømning og eksomanalyse fokuserer på de kodende delene av det menneskelige genom. De gir informasjon om variasjonene til de 20 000 genene som er oppført til dags dato i genomet. Selv om eksomet bare representerer 1,5% av genomet, inneholder det 85% av mutasjoner som er ansvarlige for genetiske sykdommer.

Frankrike er utstyrt med gensekvenseringssentre med høy gjennomstrømming takket være France Genomic Medicine Plan 2025, som ble lansert i 2016, men det er også nødvendig å bruke kraftige algoritmer for å muliggjøre diagnostikk. I NEJM-studien fører faktisk disse diagnosene til betydelige endringer i behandlingen, til genetisk rådgivning, og de forbedrer diagnostiske tester for andre pasienter som lider av den samme sykdommen.

Det er fortsatt mange sykdommer å oppdage

Den andre leksjonen er at det fremdeles er 65% av pasientene som ennå ikke har fått diagnosen etter disse meget høye ytelsesprosedyrene. Selv om nettverket har beskrevet 31 nye ukjente syndromer så langt, er det fortsatt mye arbeid som skal gjøres. Hvis man ønsker å beskrive de andre ukjente syndromene for å foreslå dem en dag en behandling, er det åpenbart nødvendig å fortsette og forsterke nettverket.

Vi har satt opp plattformer for hurtig sekvensering av genser i Frankrike, og et nettverk av referansesentre for sjeldne sykdommer, integrert i et europeisk rammeverk. Men for sykdommer uten diagnose, er problemet fortsatt vanskelig selv om forskjellige assosiasjoner eksisterer.

Et nødvendig internasjonalt samarbeid

Hvis det er en ting der amerikanere er veldig sterke, er det organisasjonen. Kanskje ville det være mulig, under den neste sjeldne sykdomsplanen, å bygge broer med det amerikanske UDN-nettverket for å gjøre det til et internasjonalt nettverk for udiagnostiserte sykdommer. Det er mye arbeid, og det å samle midler og data gjør at vi kan gå raskere for å diagnostisere disse 65% av pasientene uten diagnose.

Dette er avgjørende fordi teknikkene for genomreparasjon (CRISPR-Cas9) eller unormal genblokkering (antisense) ankommer og bruken av dem i klinisk human er sannsynligvis ikke så langt.